LINEE GUIDA PER LA TERAPIA SOSTITUTIVA DELL'EMOFILIA
DIFETTI EREDITARI DELLA COAGULAZIONE DATI RELATIVI ALLA SICUREZZA DEI CONCENTRATI
Infezioni virali post-trasfusionali
L'infusione di grandi quantità di prodotti plasmatici da singolo donatore e/o di concentrati plasma-derivati non sottoposti a metodiche virucidiche ha in passato trasmesso epatite virale praticamente a tutti gli emofilici trattati (7, 8). Nella prima metà degli anni '80 la diffusione dell'infezione da HIV tra i pazienti politrasfusi, ha interessato una quota rilevante di emofilici. In Italia, la prevalenza dell'infezione da HIV nei pazienti coagulopatici segnalati al Registro Nazionale risulta essere pari al 17%, ma considerando solo i pazienti con emofilia A e B grave, ripetutamente trattati a quell'epoca con grandi quantità di concentrati non virus-inattivati la prevalenza è rispettivamente del 30% e 50%. Diversi fattori hanno in seguito contribuito a migliorare notevolmente la sicurezza virale dei concentrati plasma-derivati via via disponibili. In particolare, i rigorosi criteri adottati per lo screening dei donatori e l'ampio pannello di test sierologici a cui il plasma viene sottoposto rappresentano misure importanti per minimizzare il rischio d'infezione, tuttavia non sufficienti ad abolire tale rischio; infatti, donatori con infezioni recenti potrebbero non essere riconoscibili. La recente applicazione delle tecniche di identificazione del genoma virale, mediante PCR, costituisce un ulteriore progresso e l'adozione di tale metodica diagnostica per il virus dell'epatite C sarà presto resa obbligatoria in Europa. Un ruolo essenziale per la sicurezza virale dei concentrati è quindi da attribuire alle procedure di inattivazione divenute parte integrante del processo produttivo. I principali medodi di inattivazione, compatibili con il mantenimento dell'attività biologica dei fattori della coagulazione e pertanto applicabili ai concentrati, sono: il trattamento al calore secco, la pastorizzazione, il trattamento al vapore ed il trattamento con solventi e detergenti. Riguardo alla sensibilità a tali metodi si consideri che il virus HIV è termolabile mentre i virus epatitici richiedono trattamenti prolungati con temperature più elevate. Inoltre i virus privi di involucro lipidico (virus dell'epatite A, parvovirus B19) non sono sensibili al trattamento con solventi e detergenti. Agenti infettivi privi di involucro lipidico e termoresistenti, come il parvovirus B19, sono pertanto difficilmente inattivabili con i metodi correnti. Recentemente sono state implementate tecniche di ultrafiltrazione e nanofiltrazione che consentono di trattenere nelle membrane filtranti anche virus privi di involucro lipidico e di dimensioni estremamente ridotte, ma tali metodiche sono applicabili solo ai concentrati di FIX, la cui molecola è abbastanza piccola da passare attraverso i filtri. Negli ultimi anni ha avuto un notevole impulso l'impiego combinato delle metodiche di inattivazione virale allo scopo di ampliarne il più possibile lo spettro d'azione, minimizzando il rischio di infezione. Per quanto riguarda i concentrati di FVIII sono state ultimamente adottate da molte case produttrici doppie metodiche di inattivazione che associano il trattamento con solventi e/o detergenti al trattamento al calore. Negli ultimi 5 anni non sono stati più segnalati casi di trasmissione virale mediante i concentrati correntemente in uso. In conclusione, continui progressi nelle tecniche di inattivazione virale hanno avuto luogo e sono ancora in corso, sebbene non si possa dichiarare raggiunto l'obiettivo di un'assoluta assenza di rischio infettivo.
Infezione da HIV
La trasmissione del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) non è più stata osservata in seguito all'uso di concentrati inattivati mediante riscaldamento a 80 °C per 72 ore, pastorizzazione a 60 °C per 10 ore, trattamento al vapore o con solvente/detergente. Pertanto i metodi di inattivazione virale attualmente adottati sono efficaci nel prevenire la trasmissione di HIV ed il rischio di infezione è da ritenersi estremamente basso (10-16).
Epatiti virali
Il rischio di contrarre epatite si è notevolmente ridotto ma non è ancora stato eliminato. I concentrati sottoposti a riscaldamento a 80 °C per 72 ore sembrano associarsi ad un rischio assai limitato di trasmissione dei virus epatitici (9-11). I prodotti trattati con solvente/detergente si dimostrano eccellenti per quanto riguarda i dati di sicurezza per epatite B e C forniti sia dagli studi nei PUPs che dalla farmacovigilanza; l'uso di questi concentrati è stato però associato a numerosi casi di epatite A tra gli emofilici (14-15, 17-18). Gli studi prospettici di sicurezza condotti con i prodotti pastorizzati indicano un basso rischio di epatite, tuttavia casi di epatite B o C associati al loro uso sono stati riportati in letteratura (12-13, 19-22).
Parvovirus B19
L'infezione da parvovirus può essere del tutto asintomatica, sebbene talvolta possa dare luogo ad anemia ipoplastica, particolarmente in soggetti immunodepressi. L'infezione materna può determinare idrope fetale. I metodi di inattivazione virale correntemente in uso (trattamento al calore, con solvente /detergente e pastorizzazione) si sono dimostrati inefficaci nel prevenire la trasmissione di questo virus privo di involucro lipidico ed altamente termoresistente (23, 24). La persistenza del parvovirus B19 nei concentrati viene considerata un indice di potenziale contaminazione di questi prodotti da parte di eventuali altri virus ancora non identificati (25, 26).
Infezioni cross-specie
Teoricamente esiste la possibilità di trasmissione di virus o altri agenti patogeni derivanti dalle colture di cellule di mammifero o comunque da contaminanti di origine animale. A tutt'oggi non sussistono evidenze a sostegno di tale ipotesi. Il fattore VIII porcino potrebbe essere associato a tale rischio teorico di infezione. Gli animali da cui è ottenuto il plasma impiegato nel processo produttivo sono esaminati per alcune note infezioni virali porcine, tuttavia il concentrato non è sottoposto ad alcun trattamento virucidico.
Malattia di Creutzfeld-Jakob (CJD) e nuova variante
La possibilità teorica di trasmissione per via trasfusionale è stata studiata attentamente ed è tuttora oggetto d'indagine. A oggi, non esistono prove che l'agente causale sia trasmesso tramite prodotti plasma-derivati o ricombinanti. Non è mai stata dimostrata l'associazione tra malattia di Creutzfeld-Jakob, nuova variante della stessa ed emofilia (27).
Impatto sul sistema immunitario
L'uso di concentrati a bassa od intermedia purezza è stato correlato ad anomalie della funzione immunitaria (28). Tali anomalie, peraltro modeste, sono state riscontrate in pazienti con emofilia indipendentemente dalla coesistenza dell'infezione da HIV. Si è osservata riduzione del numero di linfociti CD4 ed un aumento dei linfociti CD8, una ridotta secrezione di interleuchina 2, anergia ai test cutanei di ipersensibilità ritardata con antigeni anamnestici ed altri difetti nella funzione dei monociti. Alcune di queste alterazioni potrebbero essere riferibili ad infezioni virali o essere associate all'epatopatia cronica. Negli emofilici con infezione da HIV è stata riportata una stabilizzazione (o un più lento declino) della conta dei linfociti CD4 in seguito al trattamento con concentrati di fattore VIII ad elevata purezza rispetto a quanto osservato con prodotti ad intermedia purezza (29-31). Tuttavia, non si sono rilevate differenze statisticamente significative confrontando le conte dei CD4 nei pazienti trattati con concentrati monoclonali rispetto a coloro in trattamento con prodotti purificati mediante cromatografia a scambio ionico (32, 33). Il trattamento con concentrati di fattore VIII ad elevata purezza non appare comunque in grado di modificare la sopravvivenza degli emofilici con infezione da HIV (34, 35). Bisogna inoltre considerare che la recente introduzione degli inibitori delle proteasi negli schemi di terapia combinata antiretrovirale è in grado di produrre nei pazienti trattati modificazioni sostanziali nell'andamento dell'infezione da HIV, azzerando la viremia, aumentando le conte dei linfociti CD4 e rallentando significativamente la progressione verso l'AIDS (36, 37). L'impatto delle attuali terapie antiretrovirali sulla storia naturale dell'infezione da HIV nel paziente emofilico è quindi di tale entità da rendere insignificanti gli effetti sul sistema immunitario legati al differente grado di purezza dei concentrati. Si sottolinea inoltre che i concentrati attualmente disponibili in Italia per la terapia dell'emofilia sono praticamente tutti ad elevata purezza.
Sviluppo di inibitore
La prevalenza di inibitore negli emofilici italiani è ricavabile dal Registro Nazionale (1) che riporta circa il 14% di casi tra gli emofilici A, in particolare, 19% tra i pazienti con emofilia A grave, 7% nelle forme moderate e 3% nelle forme lievi. La prevalenza di inibitori nell'emofilia B, risulta essere pari al 4%. I pazienti a maggior rischio di sviluppo di inibitore sono i bambini con emofilia grave che vengono per la prima volta esposti al trattamento sostitutivo. Pertanto solo studi prospettici con follow-up prolungato condotti in emofilici mai trattati (PUPs) consentono di valutare nel modo più appropriato l'incidenza di inibitore, cioè il parametro che meglio definisce l'entità del rischio di sviluppo di inibitore nei pazienti emofilici. L'incidenza di inibitore riportata in PUPs trattati con fattore VIII ricombinante e seguiti prospetticamente è del 25-28% (38,39). Incidenze cumulative simili sono state rilevate anche in emofilici infusi con concentrati di fattore VIII ad intermedia purezza quando valutati similmente in studi prospettici (40, 41). L'uso dei concentrati di fattore VIII ricombinante non appare quindi associato ad un maggior rischio di sviluppo di inibitore. Alcune procedure nell'ambito del processo produttivo dei concentrati plasma-derivati possono indurre la formazione di neoantigeni scatenanti lo sviluppo di inibitore (42, 43). Per tale motivo è opportuna un'attenta sorveglianza quando un nuovo prodotto viene introdotto nella pratica clinica ed i pazienti lo adottano in sostituzione del concentrato precedentemente usato.
Trombosi
L'uso di concentrati del complesso protrombinico (PCC e APCC) si associa a rischio trombotico, in particolare trombosi venosa profonda, embolia polmonare, DIC ed infarto miocardico (44). Si ritiene che queste complicanze siano dovute alla presenza di fattori della coagulazione in forma attivata. L'entità del rischio trombotico si correla al dosaggio di PCC impiegato ed alla concomitanza di altri fattori di rischio. Pertanto la chirurgia, la prolungata immobilizzazione, l'epatopatia e le malattie cardiovascolari aumentano la suscettibilità dei pazienti trattati con PCC a sviluppare tali complicanze. I concentrati di FIX purificato contengono solo minime tracce di altri fattori della coagulazione o di eventuali contaminanti pro-trombotici. L'uso di questi prodotti non ha dato luogo a manifestazioni trombotiche ed anche gli studi volti a rilevare eventuali segni di attivazione del sistema coagulatorio, conseguenti all'infusione, supportano la sicurezza di questi concentrati (45, 46)
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