ReportVIII
La VIII Conference on Retrovirus and Opportunistic Infection si è tenuta a Chicago dal 4 all'8 febbraio 2001. Come tutti gli anni, questo congresso ha permesso di puntualizzare i progressi compiuti nel campo della ricerca e della terapia dell'infezione da HIV. Anche in assenza di sostanziali novità, sono stati riportati i risultati di numerose, interessanti ricerche che hanno confermato alcuni dati precedenti e aperto nuovi sviluppi nella comprensione della patogenesi e della terapia di questa malattia. La maggior parte dei simposi e delle sessioni plenarie hanno riguardato argomenti di ricerca di base. Non sono mancate però messe a punto sull'evoluzione delle strategie terapeutiche e programmi di intervento nei paesi in via di sviluppo, nel cui contesto l'AIDS rappresenta la vera emergenza. Dal punto di vista della gestione clinica dei pazienti l'attenzione dei ricercatori si è concentrata su diversi argomenti i più importanti dei quali vengono sviluppati di seguito.
COINFEZIONE HIV-HCV
L'impatto clinico di questa patologia si è fatto via via più evidente negli ultimi anni, da quando, in coincidenza con la diminuzione dei decessi correlati alle infezione dalle infezioni opportuniste, la patologia epatica rappresenta una delle maggiori cause di morbidità e mortalità nei pazienti HIV positivi. E' oramai accertato che l'infezione da HIV accelera la velocità di progressione dell'epatite cronica da HCV verso la fibrosi, la cirrosi, l'insufficienza epatica e, in alcuni casi, l'epatocarcinoma. Eric Daar e coll e presentando alcuni dati estratti dall'analisi sulla coorte svizzera hanno inoltre ipotizzato che l'epatite C possa accelerare il decorso dell'infezione da HIV; in particolare, negli emofilici è stato notato come i livelli di HCV RNA siano più elevati nei soggetti coinfetti, correlino con i valori di transaminasi e siano predittivi di un aumento del rischio di progressione verso l'AIDS. Questi dati non sono però univoci, infatti, Mark Sulkowsky e coll hanno dimostrato che in una coorte di tossicodipendenti, con età media più elevata, solamente la mancata risposta alla HAART aumenta il rischio di progressione della malattia da HIV. Oltre a questi e altri brevi report, la coinfezione HIV e HCV è stata oggetto di una lettura tenuta da Ken Sherman. L'autore ha passato in rassegna tutti i punti chiavi di questa patologia. Riguardo l'epidemiologia, si stima che, nel mondo, vi siano 200 milioni di pazienti HCV positivi, con una prevalenza di confezioni che varia a seconda delle categorie di rischio, maggiore negli emofilici e nei tossicodipendenti (infettati per via parenterale) e pressoché nulla nelle donne ugandesi, infettatesi per via sessuale. La progressione verso la fibrosi e la cirrosi è più veloce nei coinfetti; con percentuale maggiore nei pazienti con CD4 bassi e negli alcoolisti, mentre gli episodi di insufficienza epatica aumentano nei pazienti con AIDS conclamato e in quelli che non rispondono alla terapia antiretrovirale. Per ciò che concerne la risposta alla terapia, questa è influenzata dal basso numero dei CD4, dalla presenza del genotipo 1, dalla percentuale di quasispecie virali (con presenza di ceppi virali resistenti all'IFN) e dalla presenza di cirrosi. La percentuale di risposta alla monoterapia con IFN varia dal 10 al 35%, mentre la terapia di combinazione IFN e Ribavirina garantisce migliori percentuali di successo, variabili dal 25 al 70%. Gli effetti collaterali sono maggiori che nei pazienti non HIV positivi per ciò che concerne l'interferone, mentre la ribavirina riduce l'attività dell'AZT e sembra che possa aumentare il rischio di acidosi lattica. Sono allo studio approcci terapeutici innovativi, soprattutto per ciò che concerne l'impiego dell'interferone pegilato. Un altro problema è dato dalla necessità di trattare con la HAART i pazienti coinfetti; infatti la terapia antiretrovirale aumenta i livelli di HCV RNA e spesso è gravata da un aumento del rischio di epatotossicità. L'ultima parte della relazione ha riguardato gli aspetti di fisiopatologia della coinfezione che consistono in un alterato pattern della risposta immunitaria, con liberazione di citochine proinfiammatorie, che attivano la risposta citotossica aspecifica e aumentano quella fibrogenetica.
Riferimenti bibliografici Daar ES, Lynn H, Donfield S, et al. The relationship between hepatitis C virus and HIV infection in hemophiliacs. Program and abstracts of the 7th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; January 30-February 2, 2000; San Francisco, California. Abstract 280. Daar ES, Lynn H, Donfield S, et al. Hepatitis C virus (HCV) clearance, viral load (vl) and alanine aminotransferase (ALT) levels in HIV-infected and uninfected hemophiliacs. Program and abstracts of the 8th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 4-8, 2001; Chicago, Illinois. Abstract 35. Greub G, Ledergerber B, Battegay M, et al. Clinical progression, survival, and immune recovery during antiretroviral therapy in patients with HIV-1 and hepatitis C virus coinfection: the Swiss HIV Cohort Study. Lancet. 2000;356:1800-1805. Sulkowski M, Moore R, Mehta S, Thomas D. Effect of HCV coinfection on HIV disease progression and survival in HIV-infected adults. Program and abstracts of the 8th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 4-8, 2001; Chicago, Illinois. Abstract 34. Available online at: Sherman KE. Hepatitis C coinfection. Program and abstracts of the 8th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 4-8, 2001; Chicago, Illinois. Session 9; no abstract submitted.
Strategie di semplificazione
Nonostante l'efficacia clinica della terapia con inibitori delle proteasi (IP) sia al di là di ogni discussione, stanno diventando sempre più evidenti le dimostrazioni della tossicità a lungo termine di questi farmaci. La mancata risposta clinica è dovuta principalmente alla difficile aderenza alla complessità e alle modificazioni dietetiche e comportamentali che la loro assunzione comporta. Pertanto, nel corso di questa conferenza sono stati riportati i dati aggiornati relativi ai risultati ottenuti sostituendo agli IP gli inibitori nucleosidici (NRTI) e non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI). S. Becker ha riportato i risultati di uno studio in cui i pazienti venivano randomizzati a proseguire la terapia in corso con IP oppure questi farmaci venivano sostituiti con Efavirenz (EFV). Dopo 48 settimane la risposta clinica era maggiore nei pazienti che erano passati a EFV (84 vs 73%, P=.024). Dal punto di vista dei parametri metabolici si segnala un aumento statisticamente del significativo del colesterolo HDL nei pazienti che avevano ricevuto la terapia semplificata. Anche l'aderenza, misurata mediante un questionario autoriportato, era significativamente maggiore in questo gruppo. Questo studio conferma i risultati ottenuti da trial precedenti: la sostituzione degli IP con Efavirenz, o Abacavir si dimostra efficace, priva di effetti collaterali significativi e aumenta considerevolmente l'aderenza al trattamento. Riferimenti bibliografici Becker S, Rachlis A, Gill J, et al. Successful substitution of protease inhibitors with efavirenz (EFV) in patients with undetectable viral loads -- a prospective, randomized, multicenter, open-label study (DMP-049). Program and abstracts of the 8th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 4-8, 2001; Chicago, Illinois. Abstract 20
Sequenziare gli NRTI
Da circa due anni gli esperti discutono se la riduzione della risposta alla stavudina (D4T), osservata nei pazienti pretrattati con Zidovudina (AZT), sia dovuta a una ridotta fosforilazione. Come è noto gli NRTI sono farmaci che richiedono, per la loro attivazione, una trifosforilazione intracellulare. Parson e coll hanno studiato sia soggetti naive agli NRTI, sia soggetti pretrattati, responsivi o no al trattamento con NRTI. Sono stati valutati 50 pazienti, i cui PBMC sono stati incubati con zidovudina e stavudina triziata e in cui sono stati misurati i livelli di analoghi nucleosidici. I pazienti che erano stati trattati per più di 12 mesi con AZT e D4T non presentavano differenze nei livelli di zidovudina e stavudina trifosfato. Nel confronto con i pazienti naive, i pazienti pretrattati avevano livelli di zidovudina-TP significativamente inferiori, mentre quelli di stavudina-TP non variavano tra i pazienti naive e quelli experienced. Nessuna differenza veniva registrata tra i soggetti che avevano risposto o meno al trattamento. Gli autori concludono che la corretta sequenza di impiego degli NRTI non deve essere guidata da considerazioni riguardanti la fosforilazione, ma da altri fattori, quali lo sviluppo di resistenze e il rischio di effetti tossici.
Riferimenti bibliografici Sommadossi JP, Zhou XJ, Moore J, et al. Impairment of stavudine (d4T) phosphorylation in patients receiving a combination of zidovudine (ZDV) and d4T (ACTG 290). Program and abstracts of the 5th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 1-4, 1998; Chicago, Illinois. Abstract 03. Parsons TL, Flexner C, Hendrix C, et al. Phosphorylation of zidovudine (ZDV), stavudine (d4T) and abacavir (ABC) in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) in treatment-naive and treatment-experienced patients. Program and abstracts of the 8th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 4-8, 2001; Chicago, Illinois. Abstract 257.
La glicoproteina P e le pompe di efflusso cellulare
Il ruolo delle proteine vettrici dei farmaci, così come quello delle altre pompe di efflusso cellulare sta assumendo una importanza sempre maggiore, tanto da non rimanere confinato al campo della farmacocinetica. Infatti, sembra che la glicoproteina P svolga un ruolo importante nel processo di ingresso di HIV nelle cellule, probabilmente attraverso una interazione con la gp 160. La glicoproteina P rappresenta una dei principali sistemi di efflusso intracellulare, è legata funzionalmente al sistema del citocromo P450 subunità 3A4 e esplica la sua azione a livello di diverse "barriere" fisiologiche, quali quella emato-encefalica, emato-intestinale e del tratto genitale. La sua produzione dipende dal gene codificante per la poliresistenza ai farmaci tipo 1 ( multidrug resistance gene 1) e, al pari delle altre isoforme del CYP 3A4, risente di processi di inibizione e induzione. Tra i farmaci anti-HIV, indinavir e amprenavir fungono da substrati, quindi da induttori, per la P-gp, ritonavir la inibisce, mentre nelfinavir e saquinavir sono al tempo stesso induttori e inibitori. Finora, è stato effettuato un solo tentativo per valutare l'effetto dell'inibizione della P-gp: è stato dimostrato uno spiccato aumento delle concentrazioni di nelfinavir nel tessuto cerebrale e testicolare dopo infusione di inibitore della P-gp. Questo apprroccio, sarà sviluppato in seguito per potenziare l'attività dei farmaci nei distretti corporei. Riferimenti bibliografici
Flexner C, Speck RR. Role of multidrug transporters in HIV pathogenesis. Program and abstracts of the 8th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 4-8, 2001; Chicago, Illinois. Abstract S4. Back DJ, Jones K, Hennessy M, et al. Potential clinical relevance of drug transporters in antiretroviral pharmacology. Program and abstracts of the 8th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 4-8, 2001; Chicago, Illinois. Abstract S3. Kim RB. Role of p-glycoprotein in CNS and genital tract penetration. Program and abstracts of the 8th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 4-8, 2001; Chicago, Illinois. Abstract S1. STI (Interruzione strutturata di trattamento): i dubbi rimangono
L'STI sta rappresentando, uno dei più studiati approcci strategici alla terapia antiretrovirale a lungo termine. Il suo razionale si basa sulla constatazione che la sospensione della terapia in pazienti soppressi permette di stimolare la loro risposta immunitaria HIV specifica, mediante la selezione di cloni CTL, mentre, nei pazienti con poli-resistenze farmacologiche, la sospensione della pressione farmacologica favorisce il ritorno al ceppo wild-type che appare più responsivo alla terapia antiretrovirale. Nel puntualizzare i risultati ottenuti con questa strategia terapeutica occorre precisare i diversi contesti in cui è stata impiegata.
STI nell'infezione acuta
In questo tipo di pazienti sono stati ottenuti i risultati più incoraggianti. Purtroppo, questa tipologia di pazienti è molto difficile da individuare, in quanto spesso non si riescono a identificare i sintomi dell'infezione acuta o il periodo immediatamente successivo alla sieroconversione. Bruce Walker ha riportato i risultati ottenuti su pazienti trattati durante l'infezione acuta e per almeno 8 mesi prima della prima interruzione. Gli autori hanno giudicato soddisfacente il mantenimento di livelli di viremia <5000 copie/ml nei periodi di sospensione della terapia. Sette soggetti su 14 hanno raggiunto questo obiettivo, anche se dopo un numero diverso di cicli di sospensione. La speranza è che il trattamento precoce permetta di mantenere il controllo della replicazione virale a lungo termine, allungando progressivamente i tempi di sospensione della terapia. Peraltro i dati finora disponibili sono incompleti e necessitano di essere vagliati da un periodo più lungo di osservazione clinica. Infatti, anche i risultati ottenuti dal gruppo di Markowitz indicano che almeno la metà dei pazienti non riesce a controllare la viremia, perfino dopo un inizio precoce del trattamento.
STI nell'infezione cronica
In quest'ambito, il trial più ampio attualmente in corso è quello condotto sulla coorte dei pazienti svizzera e spagnola. Sono stati arruolati 132 pazienti, con viremia soppressa da almeno 6 mesi, che interrompevano la terapia per 2 settimane, per poi riprenderla per 8 settimane, per un totale di 4 cicli di "stop and go". In seguito i pazienti riprendevano la terapia solo se l'HIV RNA superava le 5000 copie/ml. Solo il 21% dei pazienti è riuscito a controllare spontaneamente la viremia. I fattori predittivi di "successo" erano l'assenza di rebound dopo le interruzioni e bassi valori di viremia pre-terapia. Questi dati confermano la necessità di adoperare con grande cautela questo schema terapeutico, in attesa di identificare con sicurezza quali siano i fattori predittivi della risposta.
STI e terapia di salvataggio
Dati interessanti derivano dallo studio di Steven Deeks che ha studiato 22 pazienti con molteplici resistenze alla terapia antiretrovirale, elevati valori di carica virale (4,6 log copie/ml) e media dei CD4 pari a 217/mmc. Dopo la sospensione della terapia i pazienti presentavano un ritorno del virus al ceppo "wild type", accompagnato però dall'aumento dei valori di viremia, della fitness e da una cospicua diminuzione dei CD4. Comunque, alla ripresa del trattamento 14/22 pazienti riuscivano ad ottenere una viremia inferiore a 200 copie/ml a 24 settimane con CD4 che risalivano ai livelli precedenti l'interruzione. Questi dati sono interessanti e confermano la necessità di un trial di confronto tra STI e terapia di salvataggio immediata per valutare se il rischio correlato alla caduta dei CD4 viene bilanciato da un eventuale beneficio a lungo termine.
Rosenberg ES, Altfeld M, Poon SH, et al. Immune control of HIV-1 after early treatment of acute infection. Nature. 2000; 407:523-526. Walker B. Structured treatment interruption: novel strategy or oxymoron? State-of-the-art lecture and summary. Program and abstracts of the 8th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 4-8, 2001; Chicago, Illinois. No abstract submitted. Markowitz M, Jin X, Ramratnam B, et al. Prolonged HAART Initiated within 120 days of primary infection does not result in sustained control of HIV-1 after cessation of therapy. Program and abstracts of the 8th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 4-8, 2001; Chicago, Illinois. Abstract 288. Fagard C, Lebraz M, Gunthard H, et al for the Swiss HIV Cohort Study. A prospective trial of strategic treatment interruptions in 128 patients. Program and abstracts of the 8th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 4-8, 2001; Chicago, Illinois. Abstract 357. Deeks S, Wrin T, Hoh R, et al. Response to salvage therapy in patients undergoing a structured treatment interruption. Program and abstracts of the 8th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 4-8, 2001; Chicago, Illinois. Abstract 292.
Qual è la strategia migliore nei pazienti che vanno incontro a rialzi transitori della viremia?
La situazione dei soggetti che vanno incontro a rialzi transitori della viremia è particolarmente interessante in quanto appare correlata a una riattivazione virale nei reservoir e all'infezione di nuove cellule resting. Pertanto ci si chiede se gli aumenti transitori della viremia non meritino una intensificazione della terapia. Questa strategia è stata valutata in uno studio in cui è stato aggiunto abacavir, con o senza efavirenz alla terapia in corso con AZT, 3TC, nelfinavir o ritonavir/saquinavir in pazienti che avevano avuto picchi di replicazione virale al di sopra delle 50 copie/ml. Sono stati usati come confronto 5 pazienti con caratteristiche analoghe a cui la terapia non è stata modificata. In questi pazienti è stato valutato, mediante quantificazione del DNA provirale e cultura delle cellule CD4 con infezione latente, l'andamento del decay del reservoir. La frequenza dei rialzi viremici era inversamente correlata al decay delle cellule reservoir. Dopo l'intensificazione del trattamento l'emivita delle cellule con infezione latente è stata di 10 mesi, confrontata con i 31 mesi osservati nel gruppo di controllo (P=.016), mentre la frequenza dei rialzi della viremia è passata da 2.4 a 0.8 episodi/anno. Questi risultati sono estremamente interessanti e suggeriscono come intensificando la terapia si aumenta la velocità di esaurimento del pool di cellule ad infezione latente, riducendo i rischi di fallimento terapeutico a lungo termine. Peraltro, altri studi hanno dimostrato che aumenti isolati della viremia non presentano alcuna ricaduta sull'andamento clinico a medio termine. Inoltre, siccome questi episodi possono dipendere da periodi di scarsa aderenza, l'intensificazione della terapia può causare un peggioramento dell'aderenza stessa o dare origine a interazioni farmacologiche sfavorevoli. Ulteriori informazioni su questo tipo di pazienti sono giunte da un report di Diane Havlir e collaboratori che hanno valutato l'andamento della risposta immunitaria HIV specifica. Gli autori hanno constatato che la maggioranza dei pazienti con infezione cronica sono in grado di generare una risposta verso determinanti genici gag e pol, che tale risposta non è correlata ai livelli di HIV RNA, che essa non aumenta in coincidenza con i rialzi viremici e che l'eventuale rebound virale prolungato non dipende dall'assenza o dalla presenza di una risposta CTL HIV specifica. L'interesse di questi dati risiede nella constatazione che diversi pazienti sono in grado di sviluppare una risposta HIV specifica, ma, purtroppo, è impossibile caratterizzare in quali casi questo evento possa essere sfruttato per migliorare la risposta alla terapia.
Ramratnam B, Mittler J, Zhang L, et al. The decay of the latent reservoir of replication-competent HIV-1 is inversely correlated with the extent of residual viral replication during prolonged anti-retroviral therapy. Nature Med. 2000;6:82-85. Ramratnam B, Riveiro R, He T, et al. Antiretroviral intensification accelerates the decay of the latent reservoir of HIV-1 and decreases but does not eliminate ongoing virus replication. Program and abstracts of the 8th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 4-8, 2001; Chicago, Illinois. Abstract 502. Havlir D, Levitan D, Bassett R, et al. Prevalence and predictive value of intermittent viraemia in patients with viral suppression. Antiviral Ther. 2000;5:(suppl 3):89-90.
Lipodistrofia: stato dell'arte
Le complicanze metaboliche della terapia antiretrovirale sono state oggetto di numerose segnalazioni, ma la presentazione più importante a questo riguardo è stata la lettura del Dr. Grinspoon che ha puntualizzato le acquisizioni più recenti sull'argomento. L'oratore ha esordito ricordando come, a questo riguardo, siano ancora numerosi i punti da chiarire. Infatti la lipodistrofia stessa attende una definizione e i ricercatori non sanno se considerarla una sindrome con varianti fenotipiche diverse, o un insieme di patologie differenti dotate di aspetti comuni. L'eziologia è multifattoriale: vi concorrono effetti diretti dei farmaci (redistribuzione del grasso, insulino resistenza), effetti indiretti dei farmaci stessi (immunoricostituzione) e effetti dell'infezione virale stessa. I dati di prevalenza provengono dalla coorte MACS e sono stati raccolti su 868 pazienti. Essi differiscono a seconda del tipo di anomalie riscontrate: la frequenza della lipoatrofia (perdita del tessuto adiposo del volto, delle braccia e delle gambe) è di circa il 15%, quella dell'accumulo di grasso del 18%, mentre l'associazione di queste due condizioni viene descritta con una frequenza variabile, dal 40 al 66%. Per ciò che concerne le alterazioni dei parametri metabolici, la diminuzione di livelli di colesterolo HDL non dipende dalla terapia antiretrovirale, mentre l'aumento dei trigliceridi sembra correlato all'uso dei farmaci. Un altro argomento importante riguarda l'aumento del rischio cardiovascolare. A questo proposito si vanno via via accumulando numerose osservazioni. Quelle di tipo biochimico riguardano l'evidenza dell'aumento, nei pazienti con lipodistrofia, dei livelli di TPA (attivatore tissutale del plasminogeno) e PAI-1 che sono indicatori del rischio cardiovascolare. Evidenze indirette del rischio di malattia arterioslcrotica provengono dal riscontro ecografico di un aumento dello spessore dell'intima carotidea e da una diminuzione della distensibilità della stessa. Uno studio epidemiologico, condotto in Francia su 19795 pazienti trattati con IP ha dimostrato un aumento della frequenza attesa di infarto miocardico rispetto alla popolazione generale (35% vs 18%) in 30 mesi, mentre, un altro studio ha riscontrato un aumento degli eventi di malattia coronarica nei pazienti HIV positivi. Per ciò che concerne la gestione clinica di questo tipo di complicanze dell'infezione da HIV regna una incertezza ancora maggiore. La dieta e l'esercizio fisico sono sicuramente da consigliare ai pazienti, in quanto si sono dimostrati efficaci nel ridurre le alterazioni metaboliche. Il trattamento farmacologico con gemfibrozil o ipocolesterolemizzanti (atorvastatina, attenti alle interazioni con IP) non ha mostrato una efficacia validata dall'analisi statistica. La Metformina riduce i livelli di TPA, PAI-1 e insulina, senza aumentare quelli di lattato, ma il suo impiego non modifica la redistribuzione del grasso. I glitazoni agiscono esercitano la loro azione aumentando il trasporto del glucosio e l'adipogenesi e sembrano efficaci nel ridurre la redistribuzione del grasso, analogamente a quanto osservato nei casi di lipodistrofia congenita, anche se il loro impiego è gravato da una epatossicità discreta (Troglitazone). Lo studio ACTG 5082 ha mostrato che la somministrazione di ormone della crescita, il GH, induce la lipolisi e sembra poter ridurre il grasso viscerale. Infine, le strategie di switch, da inibitori delle proteasi, a abacavir o NNRTI permette di correggere, in alcuni casi, le alterazioni metaboliche, anche se ha scarso effetto sulla redistribuzione del grasso. Restano infine da puntualizzare due aspetti relativi alla tossicità da NRTI. Il loro impiego rappresenta un fattore di rischio per lo sviluppo di iperlattatemia. Questa condizione coincide di solito con un aumento modesto dei lattati nel siero, generalmente asintomatico e osservato in una percentuale di pazienti variabile dall'8 al 21%. In rari casi può assumere i contorni di una acidosi metabolica grave e potenzialmente fatale. Il Dr. Carr, autore di una presentazione sull'argomento non raccomanda il monitoraggio routinario dei lattati serici, ma invita a prestare attenzione a sintomi quali astenia, malessere, disturbi gastrointestinali, alla comparsa o al peggioramento di una insufficienza epatica, di una neuropatia o di una lipoatrofia. Nel caso di un aumento confermato dei lattati, a livelli variabili tra 5 e 10 mmol/L, è opportuno considerare la sospensione o l'interruzione temporanea della terapia con NRTI. Per ciò che concerne i singoli farmaci si segnala come la tossicità da NRTI sia legata principalmente all'impiego di stavudina, sia riguardo alla insorgenza di acidosi lattica sia a quella di lipoatrofia. A tale proposito occorre citare uno studio di Joli, condotto su 170 pazienti, pretrattati con AZT e/o ddI, e randomizzati a ricevere AZT o d4T/3TC/IDV. Dopo 24 settimane l'incidenza di atrofia del volto e delle cosce era significativamente maggiore nel gruppo che aveva ricevuto stavudina.
Kingsley L, Smit E, Riddler S, et al. Prevalence of lipodystrophy and metabolic abnormalities in the Multicenter AIDS Cohort Study (MACS). Program and abstracts of the 8th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 4-8, 2001; Chicago, Illinois. Abstract 538. Carr A. State-of-the-art summary and discussion: Issues in metabolic complications: controversy or consensus. Program and abstracts of the 8th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 4-8, 2001; Chicago, Illinois. Session 64. No abstract submitted. Lonergan JT, Havlir D, Barber E, Mathews WC. Incidence and outcome of hyperlactatemia associated with clinical manifestations in HIV-infected adults receiving NRTI-containing regimens. Program and abstracts of the 8th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 4-8, 2001; Chicago, Illinois. Abstract 624. Vrouenraets SME, Treskes M, Regez RM, et al. Hyperlactatemia in HIV-infected patients: the role of NRTI treatment. Program and abstracts of the 8th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 4-8, 2001; Chicago, Illinois. Abstract 625. Zerit (Stavudine) Product Information. New York, NY: Bristol-Myers Squibb; December 2000. Carr A, Eisman JA, Miller J, Cooper DA. Lactic academia is associated with spinal osteopenia in HIV-infected men. Program and abstracts of the 8th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 4-8, 2001; Chicago, Illinois. Abstract 631. Brew B, Tisch S, Law M. Lactate concentrations distinguish between nucleoside neuropathy and HIV distal symmetrival sensory polyneuropathy. Program and abstracts of the 8th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 4-8, 2001; Chicago, Illinois. Abstract 9.
Ridotta capacità replicativa "in vivo" dei ceppi virali resistenti agli inibitori della proteasi.
La valutazione della capacità replicativa virale è attualmente uno degli aspetti più discussi nell'ambito delle resistenze. Già alla VII CROI dello scorso anno, Steven Deeks aveva dimostrato come, dopo una sospensione della terapia, la reversione di un ceppo mutato al wild type desse luogo a un aumento del valore di HIV RNA e a una diminuzione dei CD4. Utilizzando un test PhenoSense modificato l'autore dimostrava come il ceppo wild type disponesse di una maggior vigoria replicativa. Nel corso della Conferenza di quest'anno, Grant e collaboratori hanno mostrato i dati sul follow up di questi pazienti. Utilizzando un test quantitativo che permette di valutare la frequenza dei ceppi wild type e dei mutanti virali "in vivo", gli autori hanno dimostrato come i ceppi mutati presentino una diminuzione della capacità replicativa variabile dal 3,3 al 36,1% e che il ritorno al wild type è tanto più rapido, quanto minore è la capacità replicativa del ceppo mutato. Inoltre, gli autori hanno stimato che il titolo residuo di virus wild type, presente in vivo in pazienti che stanno fallendo la terapia antiretrovirale, varia da 1:60 a 1:65.000. Questi dati confermano che la persistenza di parametri immunologici soddisfacenti in pazienti con persistente replicazione virale dipende dalla residua efficacia della terapia e dalla ridotta capacità replicativa di questi ceppi virali mutati.
Deeks SG, Wrin T, Hoh R. Virologic and immunologic evaluation of structured treatment interruptions (STI) in patients experiencing long-term virologic failure. Program and abstracts of the 7th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; January 30- February 2, 2000; San Francisco, California. Abstract LB10. Grant RM, Liegler T, Elkin C, et al. Protease inhibitor resistant HIV-1 has marked decreased fitness in vivo. Program and abstracts of the 8th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 4-8, 2001; Chicago, Illinois. Abstract LB4.
Terapia antiretrovirale: attualità e prospettive
Tra le numerose comunicazioni riguardanti la gestione della terapia antiretrovirale, la relazione più importante è stata quella di Diane Havlir, che ha riassunto gli orientamenti attuali sulle strategie da adottare nell'impostare il trattamento per l'infezione da HIV. Il primo punto affrontato è stato quello, tuttora controverso, sul momento ideale per iniziare la terapia. Attualmente, l'orientamento è quello di ritardare l'inizio della terapia a quando i CD4 sono inferiori a 350/mmc per evitare di esporre il paziente al rischio di tossicità metabolica, dal momento che non vi sono differenze significative in termini prognostici nella progressione della malattia tra pazienti con 500 e 350 CD4. Probabilmente, procrastinare l'inizio del trattamento non è l'unica opzione disponibile: infatti sarebbe auspicabile poter identificare meglio eventuali fattori di rischio di progressione, i fattori genetici e farmacologici correlati alla tossicità e poter disporre di metodi che consentono la profilassi e la terapia della tossicità stessa. La condotta del medico, nel prescrivere la terapia iniziale deve essere flessibile e dinamica, in modo da individualizzare il più possibile lo schema di trattamento alle caratteristiche del paziente. In particolare occorre scegliere una terapia semplice, basata sulla combinazione di IP o su 3 NRTI, e cercare di ottimizzare l'esposizione ai farmaci. Ma quali sono gli aspetti che il medico deve considerare quando si trova a gestire un trattamento antiretrovirale? La risposta a questa domanda e i relativi interventi possibili sono riassunti nella tabella seguente:
Resistenza Identificare il ceppo virale Eseguire test di resistenza PotenzaImpostare una terapia soppressivaPortare HIV RNA a meno di 50 copie AderenzaControllare se il paziente si sta curandoEssere di aiuto al paziente Tossicità MonitoraggioClinico e di laboratorio Interazioni farmacologicheConsiderare cosa si somministraSfruttare quelle favorevoli FlessibilitàModificare la terapiaSwitch o semplificazione
Tra questi punti occorre considerare come stia aumentando il rischio di trasmissione di ceppi virali resistenti, per cui occorre considerare l'impiego dei test di resistenza anche per le terapie iniziali. Inoltre bisogna massimizzare l'aderenza al trattamento utilizzando strategie come la monosomministrazione giornaliera, la terapia a osservazione diretta, la semplificazione nei pazienti undetectable e lo sfruttamento delle interazione farmacologiche favorevoli (PI combo). Il secondo punto cruciale che il clinico si trova a dover affrontare è il problema dei fallimenti. Innanzitutto occorre ricordare che il fallimento virologico non coincide con quello terapeutico: infatti sia i rialzi transitori di viremia che l'aumento persistente della carica virale, con CD4 alti, non sono fattori prognostici negativi. La gestione corretta del fallimento terapeutico comprende innanzitutto la comprensione dei motivi che l'hanno generato, in modo da poter prendere gli opportuni provvedimenti. Inoltre, occorre considerare attentamente le indicazioni che derivano dai test di resistenza prima di iniziare la terapia. Siccome la situazione è molto diversa a seconda che ci si trovi di fronte al primo fallimento o a un fallimento tardivo il comportamento corretto può essere schematizzato nella tabella seguente:
Tipo di fallimento Primo Secondo o terzo Molteplice Opzioni rimanenti Molte Alcune Poche Obiettivi Diminuzione RNA Diminuzione RNA/mantenimento CD4Mantenimento CD4 Azione Modifica terapia o switch Aspettare o switchAspettare/sospendere la terapia o switch
Come si vede la scelta è tutt'altro che facile; in particolare la decisione diventa difficile quando si deve scegliere tra aspettare, proseguendo la terapia in atto, o procedere allo switch. In linea generale si può affermare che è meglio ricorrere alla terapia di salvataggio quando i CD4 sono bassi ma esistono altre opzioni terapeutiche disponibili, mentre è preferibile non modificare la terapia se i CD4 sono buoni o se le opzioni rimanenti sono limitate. Da un punto di vista pratico le strategie possibili per impostare una terapia di salvataggio consistono in: ·Interruzione strategica di trattamento ·Combinazioni di 3 IP o 2 NNRTI ·Sfruttare fenomeni di ipersensibilità a farmaci (consistenti in un aumento della sensibilità ad alcuni farmaci propria dei virus mutati, ad esempio ad Amprenavir dei mutanti N88S) ·Considerare la capacità replicativa virale (alcuni mutanti possiedono una capacità replicativa minore) ·Sfruttare le interazioni farmacocinetiche (il "PI boosting" consente di superare resistenze modeste) ·Interpretare correttamente le indicazioni fornite dai test di resistenza, magari con l'aiuto di esperti nel campo. La gestione corretta del fallimento è quindi estremamente complessa, anche perché mancano indicazioni provenienti da studi controllati ampi. Si spera che la disponibilità di nuovi farmaci possa rappresentare un aiuto per risolvere questa problematica.
Nuovi farmaci antiretrovirali
Una puntualizzazione sullo sviluppo di nuovi farmaci antiretrovirali è stata l'oggetto della relazione di Roy Gulick. Rivediamo sinteticamente quali sono i farmaci in sperimentazione e a che punto è giunto il loro sviluppo. Innanzitutto, la ricerca clinica sta valutando la possibilità di impiegare nuove formulazioni di vecchie molecole, in modo da semplificarne le modalità di assunzione. Tra gli NRTI sono allo studio molecole a rilascio controllato, tra le quali AZT eD4T, che consentono una mono somministrazione giornaliera. E' da poco disponibile la formulazione gastroprotetta di ddI e esistono numerose evidenze sperimentali che sostengono la possibilità di impiegare il 3TC in monosomministrazione. Tra gli NNRTI si prevede lo sviluppo di compresse di Efavirenz da 600 mg e di Delavirdina da 200 mg. Tra gli IP si segnala la futura commercializzazione di compresse di Nelfinavir da 625 mg che renderebbero possibile una terapia molto più semplice, con 2 compresse due volte al dì. Sempre in questa classe si segnala un farmaco molto promettente. Si tratta del profarmaco dell'Amprenavir (denominato in sigla GW433908), che viene idrolizzato a Amprenavir e fosfato inorganico durante il suo passaggio attraverso la parete intestinale. Questa formulazione permette la riduzione delle dimensioni della compresse e del loro numero giornaliero. Nello studio APV2001 sono stati paragonati i parametri farmacocinetici di questo nuovo composto e quelli di Amprenavir al dosaggio di 1200 mg BID. Non esistono variazioni significative della AUC tra le due formulazioni, né sono stati segnalati effetti collaterali aggiuntivi. Pertanto questo farmaco, attualmente in fase III si avvia a diventare uno degli IP più maneggevoli e meglio tollerati. Passando ai farmaci "nuovi" si segnalano: DAPD si tratta di un NRTI, analogo della guanina, attivo contro HIV e HBV. In vitro, mantiene la sua efficacia nei confronti di ceppi resistenti a AZT e 3TC, ma soprattutto di quelli portatori dell'inserzione S69S, che conferisce una resistenza di classe. Seleziona la comparsa di mutazioni in posizione K65R e L74. Viene somministrato alla dose di 500 mg BID. Capravirina: appartiene alla classe degli NNRTI. Conserva la sua attività nei confronti di ceppi portatori della mutazione Y181C. Negli studi di fase seconda ha dimostrato di poter ridurre la carica virale di 1,2-1,7 log copie/ml. Attualmente il suo sviluppo è stato bloccato in quanto sono stati osservati casi di vasculite negli animali da esperimento. TRC 120 DPC 083, NNRTI. Conservano l'attività verso ceppi portatori delle mutazioni Y181L e K103N. Il primo è invece scarsamente attivo verso ceppi Y188L; mentre la caratteristica del secondo è la lunga emivita che ne permette la monosomministrazione giornaliera. Tenofovir : si tratta di un analogo nucleotidico, attivo nei confronti di HIV e HBV. Può essere somministrato una sola volta al giorno e conserva la sua efficacia verso ceppi resistenti a AZT, ddI, ddC e verso i mutanti Q151M. Tipranavir: inibitore delle proteasi non peptidico. Le sue caratteristiche farmacocinetiche ne supportano la somministrazione BID, quando si adopera ritonavir come booster. Si mantiene efficace verso il 90% di ceppi con cross-resistenza agli altri IP. BMS-232: inibitore delle proteasi. Come il precedente è attivo contro ceppi multiresistenti. Si presta alla monosomministrazione giornaliera. Mozenavir: inibitore delle proteasi. E'attivo nei confronti di ceppi portatori delle mutazioni D30N e L90M, ma non contro quelli V82F e I84V. Oltre a questi composti, appartenenti alle classi di farmaci già note, ne esistono altri appartenenti a classi che solo di recente sono diventate oggetto di studio. Si tratta di inibitori dell'ingresso del virus nelle cellule, di inibitori dei corecettori CXCR4 e CXCR5 e inibitori della fusione. Questi composti sono perlopiù ancora in fase I-II di studio. Vale la pena di accennare all'impiego dell'inibitore della fusione T20, di cui sono già disponibili alcuni dati clinici. Agisce legandosi al complesso che si forma tra proteina virale gp41 e membrana cellulare e impedendo l'ingresso del virus nella cellula. Somministrato alla dose di 100 mg BID sotto cute, questo farmaco potenzia l'attività della terapia di salvataggio in pazienti che avevano già fallito un regime antiretrovirale, soprattutto in quelli che avevano una elevata carica virale al baseline. Come effetto collaterale vengono segnalate reazioni locali al punto di iniezione.
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