Espresso 

 Medicina Trovata geniale 

di Tullia Costa e Paolo Pontoniere

È dal Dna impazzito che si sviluppano le malattie. Il professor Sydney Brenner, Premio Nobel 2002, spiega perché. E come difendersi.

Sudafricano, settantacinque anni, Sydney Brenner è uno dei padri della biologia moderna. E per questo molti hanno salutato l’annuncio che l’Accademia di Svezia gli ha riconosciuto il premio Nobel per la Medicina del 2002, insieme a John Sulton e Robert Horvitz, con un “era ora”. Con il suo pionieristico lavoro sul Caenorhabditis elegans, un minuscolo vermetto di appena 1.090 cellule, ha infatti aperto la strada alla comprensione dei complessi meccanismi cellulari che portano alla formazione di un organismo adulto. Tessuti, organi, apparati. Gli organismi superiori sono fatti di centinaia di tipi di cellule diverse, che si formano tutte a partire da un solo uovo fertilizzato. Fu proprio Brenner che nei primi anni Sessanta ebbe l’idea di usare il piccolissimo Caenorhabdits elegans, come modello per studiare lo sviluppo negli organismi complessi, mettendo insieme le tecniche classiche, come l’osservazione al microscopio, con quelle più moderne della genetica molecolare. Intimo amico di Francis Crick e James Watson, gli scienziati che scoprirono la struttura a doppia elica del Dna, Brenner si trovava con Jaques Monod e Francis Jacob quando, all’Institut Pasteur di Parigi, venne ipotizzata l’esistenza dell’Rna messaggero, la molecola che funziona da intermediario tra il Dna e le proteine. Non solo: a lui si deve anche la formulazione del neologismo “codone”, termine per indicare le triplette di basi che negli acidi nucleici codificano gli aminoacidi: l’alfabeto della vita. Dopo aver lavorato con Crick al Medical Research Council Laboratory of Molecular Biology di Cambridge in Inghilterra, e esserne stato a sua volta il direttore dal 1979 al 1986, Brenner si trasferisce in California dove oggi è professore emerito al Salk Institute a La Jolla. Qui lo abbiamo raggiunto.

Professor Brenner, con Monod e Jacob lei ha teorizzato e provato l’esistenza dell’Rna messaggero nella fase della trascrizione del Dna. A lei si deve la formulazione del termine codone che è di fatto la struttura molecolare che codifica la vita. Le vie della genetica le appartenevano. Avrebbe potuto partecipare al Progetto Genoma, invece ha scelto di mettersi a studiare un vermetto, il Caenorhabditis elegans, che si trova a centinaia in un qualsiasi pugno di terra. Perché?

«Perché volevo applicare le tecniche della genetica allo studio di sistemi biologici complessi. A questa scelta contribuirono le lunghe conversazioni che ebbi alla fine del 1962 con Francis Crick. Dal momento che la struttura del Dna e i meccanismi della replicazione cellulare erano stati chiariti, volevamo capire in che direzione dovevamo orientare le nostra ricerche. Entrambi eravamo convinti che la maggior parte dei problemi relativi alla biochimica della cellula sarebbero stati risolti nel corso del decennio successivo e che il futuro era nel cercare di capire i problemi alla base delle strutture biologiche più complesse. Avevamo voglia di capire i nuovi e più eccitanti problemi della biologia: lo studio dello sviluppo degli organismi biologici complessi e il loro sistema nervoso ci sembrò una scelta naturale».

Ma perché un organismo così piccolo come il Caenorhabditis elegans?

«Il successo della genetica molecolare sta nel fatto di usare organismi estremamente semplici come modello per quelli più complessi. Il nematode mi è sembrato l’organismo adatto, in quanto ha una vita abbastanza breve, può essere facilmente coltivato in laboratorio. Quando cominciai a studiare i nematodi, non riuscivamo a capire quale corrispondenza ci fosse tra la mappa genetica e lo sviluppo degli organi e dei tessuti. Allora si credeva che a ogni gene dovesse corrispondere un singolo enzima. Così l’espressione di fenomeni complessi come il colore degli occhi o la lunghezza delle ali, veniva ridotto a blocchi singoli semplicemente analizzabili. Il successo della biologia molecolare, nel comprendere i meccanismi genetici di base, era stato determinato dallo studio di strutture piuttosto elementari come il batteriofago. A quel tempo non esisteva niente che potesse aiutare nello studio dello sviluppo delle strutture complesse, come il sistema nervoso dei mammiferi. Si pensava che la teoria del repressore/operatore di Jacob e Monod, che per la prima volta parlava di meccanismo di controllo dell’espressione genica, potesse essere una buona base di partenza ma nessuno ne era certo».

Basandosi sulle sue ricerche John Sulton e Robert Horvitz, gli altri due scienziati che hanno ricevuto il Nobel per la medicina assieme a lei, sono riusciti a dimostrare che la morte cellulare è un fenomeno che fa parte della programmazione delle cellule. L’apoptosi, questo il nome del fenomeno, è quindi regolata da geni appositi che mettono in moto tale meccanismo anche quando questa è in ottima salute. Inoltre lavorando anche loro sul Caenorhabditis elegans hanno dimostrato che alcuni di questi geni esistono anche negli esseri umani. Che valore ha questa scoperta?

«Un grande significato per la comprensione delle malattie umane. Tenga conto che molte patologie come il cancro, i disordini neurodegenerativi e quelli vascolari, avvengono perché il meccanismo di apoptosi o funziona troppo o troppo poco. Prenda ad esempio le malattie autoimmuni come il lupus herythematosus o l’artrite reumatoide: sono ambedue causati da eccessiva morte cellulare. Nel caso del cancro, invece, alcuni virus sono in grado di ingannare le cellule e spegnere il meccanismo che ne controlla l’apoptosi. In questo modo le cellule che hanno materiale genetico danneggiato invece di morire crescono fino a uccidere l’intero organismo. È il caso del papilloma virus umano, che può causare il cancro alla cervice dell’utero. Si è scoperto che questo virus produce una proteina in grado di legarsi al recettore p53, quello che promuove l’apoptosi, impedendo così la distruzione delle cellule infette. Un meccanismo del tutto simile può insorgere talvolta anche nelle cellule che non sono state infettate. Può accadere che a causa di mutazioni vengano prodotti composti che bloccano l’apoptosi, come succede nel caso di alcuni linfomi o nel melanoma, il cancro della pelle più pericoloso. Comprendere come si può indurre o fermare il meccanismo dell’apoptosi può avere quindi una grande importanza nel trattamento di queste malattie».

Lei ha studiato e lavorato in Sud Africa durante l’Apartheid contro cui ha combattuto. Cosa le resta di quegli anni?

«Il senso dell’occasione perduta. Allora cercavo di riparare a tutte le ingiustizie nelle quali mi imbattevo e questo rendeva impossibile studiare e fare ricerca. A un certo punto mi convinsi del fatto che col mio colore di pelle in Sud Africa non sarei mai riuscito a lavorare liberamente con i ricercatori di colore, non solo quelli sudafricani, ma anche con gli altri ricercatori stranieri. Così feci di tutto per lasciare il paese. Oggi posso dire, sebbene al tempo avessi ragione, di aver fatto una scelta sbagliata. Alcuni bianchi riuscirono a stabilire un rapporto molto stretto con i neri che si battevano contro l’Apartheid e riuscirono a sconfiggerlo. Mi manca non aver fatto parte di quel movimento».

Ha comunque fatto parte di un altro grande evento: la nascita della biologia molecolare. Come si sente ad essere considerato uno dei padri della biologia molecolare da cui oggi ci si aspetta tanto?

«Mi lasci dire che il mondo s’aspetta troppo dagli scienziati. Sono anche loro esseri umani e come tali possono sbagliare. Da un lato gli si chiede d’essere originali e di vedere cose che nessun altro vede, e dall’altro gli si chiede di comportarsi con una rettitudine che li dovrebbe convincere a gettarsi nel fuoco senza tentennamenti. Alcuni ci riescono, altri no».

La moderna genetica nasce anche nei grandi centri di calcolo, come quelli dove potenti computer hanno fatto la parte del leone nella lettura del genoma. Cosa pensa della convergenza tra l’information technology, la genetica e la biologia?

«C’è un aspetto di superficialità in questa convergenza ed è quello che tende a credere che la potenza computazionale dei nuovi calcolatori possa sostituire l’inventiva e l’originalità fornita dagli uomini. Indubbiamente la potenza di calcolo raggiunta dagli elaboratori moderni è incredibile e continua a crescere esponenzialmente, ma qualcuno li deve comunque programmare. Gli organismi biologici non li programma nessuno. Nelle forme più elevate essi esprimono anche sentimenti e questo li rende ancor più improgrammabili. La vita, lo sviluppo della vita, ha in sé un piano di imponderabilità che non credo nessuna macchina potrà mai raggiungere. D’altra parte, però, devo riconoscere che c’è un piano profondo di convergenza tra la biologia e l’informatica, perché non c’è dubbio che queste macchine ci possano veramente aiutare a capire il modo in cui si realizza la complessità negli organismi multicellulari».

Che ne pensa di questa spinta a produrre nuovi farmaci il prima possibile dalle scoperte fatte nel campo della genetica?

«Mi sembra un’ipotesi che confonde la necessità di realizzare profitti con gli interessi della scienza e dei malati. Avevano affermato che una volta decifrato il genoma umano, sarebbero stati prodotti farmaci straordinari alla portata di tutti, che ci saremmo addentrati nell'età d’oro della farmacologia, ma niente di tutto ciò è accaduto».

Come si sente il figlio d’un ciabattino lituano a ricevere il premio Nobel?

«Bene. Anzi devo dire: meglio. Adesso mi sembra che le cose siano precisamente al posto giusto».

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