Notiziario ISS - Vol. 14 - n. 3Marzo 2001
La malattia di Creutzfeldt-Jakob Sorveglianza in Italia
Anna Ladogana(1), Maria Puopolo(2), Susanna Almonti(1), Maria Concetta Geloso(1), Simona Bevivino(1), Nathalie Daude(1), Rosella Petraroli(1) e Maurizio Pocchiari(1) (1) Laboratorio di Virologia (2) Laboratorio di Fisiopatologia di Organo e Sistema In Italia la raccolta sistematica dei dati clinico-epidemiologici sui casi di malattia di Creutzfeldt-Jakob (MCJ) e sindromi correlate è stata avviata nel 1993 con l’istituzione, presso l’Istituto Superiore di Sanità, del Registro Nazionale della MCJ.
Il Registro raccoglie casi di MCJ sporadica, iatrogena, familiare (tra questi sono inclusi casi affetti dalla sindrome di Gerstmann-Sträussler-Scheinker, GSS, e da insonnia fatale familiare, FFI), e della variante MCJ causati dall’infezione con l’agente della encefalopatia spongiosa bovina (BSE). La notifica della malattia in Italia è stata basata sulla segnalazione volontaria dei casi (dal 28 febbraio 2001, la notifica è obbligatoria). La segnalazione è estesa a tutti i casi di sospetta MCJ: ne consegue che nel follow-up clinico alcuni pazienti segnalati non risultino affetti da MCJ. Principalmente le segnalazioni giungono da neurologi e neuropatologi, ma anche da geriatri e infettivologi. Le definizioni di caso di MCJ sporadica, iatrogena, familiare e della variante MCJ utilizzate in Italia sono quelle adottate in ambito europeo: vi sono tre livelli di accuratezza diagnostica per la MCJ sporadica e per la variante MCJ: certa, probabile e possibile (Tabella 1). I casi vengono definiti come sporadici se non presentano nella storia nessun fattore di rischio noto per la MCJ. Sono invece classificati come iatrogeni i casi dovuti alla trasmissione da uomo a uomo in seguito a pratiche di carattere medico (ad esempio, terapia con ormoni ipofisari di origine estrattiva, impianto di dura madre). I casi vengono definiti come familiari se la persona ammalata è portatrice di una mutazione del gene della PrP (PRNP) o se ha nell’anamnesi familiare un parente di primo grado con MCJ certa o probabile. A partire dal gennaio 1998, i criteri di diagnosi di MCJ sporadica probabile sono stati aggiornati con l’introduzione della positività della proteina 14-3-3 nel liquor cefalo-rachidiano (1). Tra il 1° gennaio 1993 e il 30 giugno 2000 sono stati segnalati al Registro 795 casi. Quattrocentododici casi sono stati classificati come MCJ sporadica: 161 come MCJ certa, 193 come MCJ probabile e 58 come MCJ possibile. Due casi sono stati classificati come MCJ iatrogena, e 76 casi sono stati classificati come forme familiari (MCJ familiare, GSS e FFI). Non è stato riscontrato nessun caso di variante della malattia di Creutzfeldt-Jakob.
METODI Tutte le analisi statistiche riguardanti i casi di MCJ sporadica sono state effettuate solo su casi certi e probabili. I tassi di mortalità grezzi e specifici per sesso ed età sono relativi ai decessi (n = 307) avvenuti tra il 1° gennaio 1993 e il 31 dicembre 1999, recensiti al 30 giugno 2000, e sono stati calcolati utilizzando le stime annuali della popolazione italiana (fonte ISTAT). Nel calcolo dei tassi di mortalità sono state considerate le classi di età 20-39, 40-49, 50-59, 60-69 e 70 e oltre.
Analisi della distribuzione geografica Le differenze nella mortalità (o morbidità) per MCJ osservate tra le diverse regioni italiane sono state valutate calcolando i rapporti standardizzati di mortalità (o morbidità) (SMR), ottenuti applicando i tassi di mortalità (o morbidità) nazionali specifici per sesso ed età. Gli intervalli di confidenza al 95% degli SMR, calcolati sotto l’assunto di una distribuzione di Poisson, che non includevano il valore 1 sono stati considerati statisticamente significativi (2). Questa analisi è stata condotta in tre diversi periodi (1993-95, 1996-98 e 1999) per i casi di MCJ sporadica e per l’intero periodo (1993-99) per i casi di MCJ familiare. I tre diversi periodi considerati nell’analisi rappresentano i primi tre anni dall’istituzione del Registro (1993-95), i tre anni dopo la segnalazione della variante MCJ in Gran Bretagna (1996-98), la situazione attuale (1999). L’analisi della distribuzione geografica dei casi di MCJ sporadica è stata condotta considerando la regione di residenza, quella dei casi di MCJ familiare, invece, considerando la regione di nascita.
Analisi del trend L’aumento osservato negli ultimi anni nel numero dei decessi per MCJ è stato analizzato con un modello di regressione di Poisson con il numero dei morti per MCJ come variabile dipendente e l’anno di morte come variabile indipendente. Anche l’età e la regione di residenza sono stati inclusi come variabile esplicativa nel modello di Poisson. In particolare, la significatività degli incrementi nel numero dei casi nel tempo è stata valutata in ciascuna classe di età. Gli incrementi nel tempo del numero dei casi dei singoli polimorfismi al codone 129 del gene PRNP (Met/Met, Met/Val e Val/Val) sono stati valutati includendo nell’analisi di regressione di Poisson soltanto i casi con polimorfismo noto (n = 183). Queste analisi sono state condotte nel periodo 1993-99 escludendo la classe di età 20-39.
Analisi delle associazioni L’ analisi delle associazioni del polimorfismo M129V con i segni clinici e con gli esami diagnostici nella MCJ sporadica è stata condotta applicando il test c2 e, in presenza di frequenze attese inferiori a 5, il test esatto di Fisher (3).
MALATTIA DI CREUTZFELDT-JAKOB SPORADICA I casi sporadici non sono legati a evidenti fattori di rischio e non hanno una storia familiare di MCJ o mutazioni del gene PRNP. Dall’istituzione del Registro al dicembre 1999 sono stati diagnosticati 354 casi di MCJ sporadica certa o probabile (154 maschi e 200 femmine) con un’età media all’esordio della malattia di 64,5 anni per i maschi e 66,0 anni per le femmine. La Figura 1 mostra l’andamento del numero dei casi segnalati al Registro tra il 1993 e il 1999: il numero di segnalazioni passa da 51 nel 1993 a 192 nel 1999. Nella stessa Figura sono riportati il numero di decessi per MCJ sporadica che passa da 28 casi nel 1993 a 71 nel 1999 e i tassi di mortalità. Per il periodo 1993-99 è stato osservato un tasso di mortalità grezzo medio annuo di 0,96 per milione di persone, con un minimo di 0,59 per milione di persone nel 1995 e un massimo di 1,56 per milione di persone nel 1999. Nella Figura 2 sono riportati i tassi di mortalità specifici per età e sesso nei periodi 1993-95 (Figura 2a), 1996-98 (Figura 2b) e 1999 (Figura 2c). Non sembrano esserci differenze tra maschi e femmine nei tassi di mortalità, tranne che nella fascia di età 60-69 per il periodo 1996-98 dove si osserva una maggiore mortalità per MCJ nelle femmine. Non sono stati segnalati decessi per MCJ sporadica al di sotto dei 20 anni. In tutti e tre i periodi i tassi di mortalità sono estremamente bassi al di sotto dei 40 anni e raggiungono un picco nel gruppo di età tra i 60-69 anni. Solo il 3,6% dei decessi (n = 11) si è verificato nella popolazione al di sotto dei 50 anni, mentre più del 75% dei decessi si è verificato al di sopra dei 60 anni (n = 244). La distribuzioni del numero di decessi per MCJ sporadica per regione di residenza e per anno di decesso è riportata nella Tabella 2. Le differenze nei tassi di mortalità tra regioni sono state valutate nei periodi 1993-95, 1996-98 e 1999 calcolando i rapporti standardizzati di mortalità (SMR; Figura 3), e i relativi intervalli di confidenza (Figura 4). Nel periodo 1993-95 (Figure 3a e 4a) il Lazio mostra un numero di decessi (n = 17) sensibilmente più alto del numero dei casi attesi (n = 8), con uno SMR significativamente diverso da 1, mentre in Sicilia non si è osservato alcun caso, disconstandosi in maniera significativa dalla situazione nazionale. Altre regioni mostrano degli SMR maggiori di 1, ma in maniera non significativa: Lombardia, Trentino-Alto Adige, Umbria e Marche. Nel periodo 1996-98 (Figure 3b e 4b) gli SMR non si discostano significativamente dall’unità. La distribuzione geografica della malattia è omogenea sul territorio nazionale, indicando un miglioramento dell’accertamento dei casi in tutto il territorio. SMR relativamente più alti, ma non in maniera significativa, vengono registrati in Valle d’Aosta, Trentino-Alto Adige, Veneto, Abruzzo e Molise. Nel 1999. come evidenziato nelle figure 3c e 4c gli SMR diventano relativamente più alti nel Piemonte, Veneto, Emilia-Romagna, Lazio, Molise e Calabria, ma solo per le Marche è riportato un numero di casi osservati significativamente superiore a quello degli attesi. L’analisi di regressione di Poisson ha evidenziato che il numero di decessi per MCJ è caratterizzato da un incremento annuale statisticamente significativo nelle classi di età 60-69, p = 0,002 e 70 e oltre, p = 0,015 (Figura 5).
Analisi molecolare e casi sporadici di MCJ L’omozigosi per metionina in posizione 129 della proteina PrP è un fattore di rischio noto per lo sviluppo della MCJ sporadica. La distribuzione dei genotipi al codone 129 del gene PRNP è simile a quella riscontrata in altri Paesi europei: 131 casi Met/Met (71,6%), 29 casi Met/Val (15,8%) e 23 Val/Val (12,6%). Le caratteristiche fenotipiche della MCJ sporadica in relazione al polimorfismo al codone 129 sono riportati nella Tabella 3 e sono state calcolate su 183 casi per i quali erano disponibili i test genetici. Nel gruppo di pazienti Met/Met e Met/Val il rapporto tra femmine e maschi è all’incirca uguale a uno, mentre nel gruppo Val/Val si osserva un numero inferiore di maschi, ma tale differenza non è statisticamente significativa (Tabella 3). Anche l’età media all’esordio nei tre gruppi non è statisticamente differente. La sopravvivenza mediana è diversa nei tre gruppi (Generalized Wilcoxon test, p = 0,0281): è più breve nei soggetti Met/Met (4,0 mesi), più lunga nei soggetti Val/Val (6,5 mesi) e nei soggetti Met/Val (7,7 mesi). L’analisi di sopravvivenza multivariata indica tuttavia che la significatività è da attribuire alla differente distribuzione nei tre gruppi del rapporto maschi/femmine e dell’età all’esordio piuttosto che al polimorfismo al codone 129. L’analisi di regressione di Poisson, condotta per i diversi genotipi al codone 129, mostra un incremento significativo, tra il 1993 e il 1999 dei casi Val/Val (p = 0,000). Questo aumento potrebbe essere in parte spiegato dall’introduzione nel 1998 del test della 14-3-3 nei criteri diagnostici di MCJ probabile. Infatti, prima dell’introduzione di questo criterio diagnostico, i casi Val/Val non sottoposti a esame autoptico potevano essere esclusi per la mancanza di alterazioni tipiche per MCJ all’esame elettroencefalografico (Tabella 4).
MCJ IATROGENA Dal 1° gennaio 1993 al 30 dicembre 1999 sono stati segnalati al registro 10 casi di MCJ in cui si era riscontrata l’esistenza di possibili fattori di rischio legati a procedure mediche. In 7 pazienti erano segnalati interventi di neurochirurgia, ma non è stato possibile stabilire un legame tra l’intervento e l’esposizione all’agente infettante. Un paziente aveva ricevuto un trapianto di cornea, ma il donatore non presentava alcuna sintomatologia neurologica al momento del decesso. In mancanza di prove certe di trasmissione iatrogena, questi casi sono stati classificati come MCJ sporadica. Altri due pazienti avevano ricevuto impianti di dura madre durante interventi di neurochirurgia, fattore di rischio noto e documentato (4), e pertanto sono stati classificati come MCJ iatrogena.
MCJ FAMILIARE Dal 1° gennaio 1993 al 30 giugno 2000 sono stati identificati 76 casi familiari. Cinque di questi casi non erano italiani o non nati in Italia (un cileno, tre libici, un italiano nato in USA). Cinquantasei casi sono stati classificati come MCJ familiare: 29 casi presentavano una mutazione puntiforme al codone 210 del gene PRNP (GTT->ATT), risultando nella sostituzione di valina in isoleucina della PrP (Val210Ile), 20 una mutazione puntiforme al codone 200 (GAG->AAG, Glu200Lys), 1 con una mutazione puntiforme al codone 211 (GAG->CAG, Glu211Gln), 1 con una mutazione puntiforme al codone 203 (GTT->ATT, Val203Ile), 5 casi sono stati identificati come familiari, perché avevano parenti di primo grado a cui era stata diagnosticata la malattia di Creutzfeldt-Jakob. Dieci casi presentavano una mutazione puntiforme al codone 178 del gene PRNP (GAC->AAC, Asp178Asn) in un allele con metionina in posizione 129, risultando quindi affetti da FFI, 7 una mutazione puntiforme al codone 102 (CCG->CTG, Pro102Leu) risultando quindi affetti da GSS. L’età media della insorgenza della malattia era di 57 anni per la MCJ familiare V210I (intervallo 39-79), di 59 anni per la MCJ E200K (intervallo 40-87), di 54 anni per i casi FFI (intervallo tra 45-65) e di 47 anni per la GSS (intervallo tra 23 e 71). I rapporti standardizzati di morbidità (SMR) delle regioni (Campania, Calabria e Sicilia) (Figura 6) mostrano un’incidenza significativamente maggiore rispetto alla media nazionale.
COMMENTO I risultati dell’analisi di sorveglianza prospettica della MCJ nel periodo 1993-99, mostrano un aumento statisticamente significativo del numero di decessi per MCJ sporadica. Questo aumento si è verificato soprattutto nei gruppi d’età 60-69 e 70 e oltre; è invece trascurabile nelle fasce d’età più giovani. Un fenomeno simile è stato osservato per lo stesso periodo in altri Paesi europei (Gran Bretagna, Francia, Spagna e Austria), in cui le modalità di sorveglianza sono comparabili con quelle italiane (5-9), ma anche in Canada e Australia (10). In Giappone un aumento di decessi per MCJ è stato riportato in uno studio retrospettivo per il periodo 1985-96 (11). È possibile che l’osservazione di un aumento dei casi di MCJ sporadica sia solo dovuto a una sottostima dei casi negli anni passati. Questa ipotesi è avvalorata dal concomitante aumento del numero delle segnalazioni in seguito a una maggiore attenzione dei medici a notificare casi sospetti. Per il 1993, primo anno di attività del Registro, la sorveglianza ha sottostimato i casi di MCJ di circa il 30% (12). È plausibile che ci sia stato un incompleto accertamento della MCJ, di simile entità, anche per il 1994 e 1995. La copertura del Registro nel primo triennio (1993-95) è infatti risultata disomogenea sul territorio nazionale: tre regioni non hanno riportato alcun caso e in cinque regioni i casi osservati sono stati solo la metà dei casi attesi. Negli anni successivi l’attività di sorveglianza è chiaramente migliorata come suggerito da un aumento consistente del numero di segnalazioni e da una più omogenea distribuzione geografica dei casi di MCJ sporadica. In alternativa, l’aumento dei casi di MCJ sporadica potrebbe essere reale e dovuto a fattori esogeni sconosciuti (13). L’analisi molecolare del polimorfismo al codone 129 del gene PRNP nei casi di MCJ sporadica ha evidenziato un aumento statisticamente significativo dei casi Val/Val nel periodo studiato. Una possibile spiegazione di questo incremento è attribuibile a una migliore identificazione dei casi Val/Val atipici in seguito all’introduzione del test dalla 14-3-3. La diagnosi di MCJ probabile richiedeva infatti, all’inizio della sorveglianza, un EEG tipico, che è però meno frequente in questo tipo di pazienti che attualmente sono invece identificati grazie alla positività nel liquor della 14-3-3. Lo stesso dato è stato riportato in altri Paesi europei (14). Non ci sono fino a oggi casi di variante della malattia di Creutzfeldt-Jakob, suggerendo che negli anni passati il livello di esposizione all’agente della BSE in Italia sia stato inferiore a quello della Gran Bretagna e della Francia.
Ringraziamenti Si ringraziano tutti i medici e i familiari dei pazienti che hanno pazientemente collaborato con il Registro e fornito i dati clinici e anamnestici utilizzati in questo studio. Si ringraziano, inoltre, Antonino Bella e Roberto Bugarini del Laboratorio di Epidemiologia e Biostatistica dell’ISS per i validi contributi alla definizione dell’analisi statistica.
Questo studio è stato in parte finanziato con fondi del Servizio Sanitario Nazionale (Fondi 1%).
Riferimenti bibliografici 1. Zerr I, Pocchiari M, Collins S, et al. Neurology 2000; 55: 811-5. 2. Liddell FDK. J Epidemiol Community Health 1998; 38: 85-8. 3. Mehta CR, Patel NR. J Am Stat Assoc, 1983; 78: 427-34. 4. Brown P, Preece M, Brandel JP, et al. Neurology 2000; 55: 1075-81. 5. Cousens SN, Zeidler M, Esmonde TF, et al. Br Med J 1997; 315: 389-95. 6. Eighth Annual Report 1999. Creutzfeldt-Jakob Disease Surveillance in the UK. The National CJD Surveillance Unit, Western General Hospital, Edinburgh EH4, Dept of Infectious and Tropical Diseases, London School of Hygiene and Tropical Medicine, Keppel Street, London WC1E 7HT. 7. Huillard d’Aignaux J, Laplanche JL, Delasnerie-Lauprêtre N, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000; 68: 787-9. 8. de Pedro Cuesta J. Rev Neurol 2000; 31: 167-70. 9. Hainfellner JA, Jellinger K, Diringer H, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996; 61: 139-42. 10. Stratton E. Can Commun Dis Rep 1999; 25: 7-8. 11. Nakamura Y, Yanagawa H, Hoshi K, et al. Int J Epidemiol 1999; 28: 130-4. 12. Arpino C, Conti S, Masocco M, et al. Neuroepidemiology 1999; 18: 92-100. 13. Cohen CH. Am J Epidemiol 2000; 152: 474-9. 14. Alperovitch A, Zerr I, Pocchiari M, et al. Lancet 1999; 353: 1673-4.
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