Interferone nei pazienti con epatite C
La cura di: Dott.ssa Maria Bruna Pasticci 10 febbraio 2001
Perugia S.Zeuzem, V.Feinman, J.Rasenack. Peginterferon Alfa-2a in patients with chronic hepatitis C. N.Eng.J.Med. Dec.2000,343,23:1666-1672. L’HCV è l’agente eziologico in circa il 20% delle epatiti acute e nel 60-70% di quelle croniche. L’epatite cronica può evolvere in cirrosi epatica, insufficienza epatica, e carcinoma epatocellulare. Attualmente sono disponibili due diversi protocolli di trattamento dell’epatite cronica C, entrambi con efficacia incompleta. La monoterapia con interferon alfa determina una remissione persistente nel 15-20% dei pazienti, mentre l’associazione interferon-ribavirina ha percentuali del 35%-45%. L’interferon pegilato è una nuova formulazione di interferon alfa2-a che consente di mantenere concentrazioni ematiche persistentemente più alte. Gli Autori descrivono i risultati di uno studio clinico, randomizzato, sull’efficacia terapeutica dell’interferon pegilato alfa-2a (una volta la settimana) in confronto a quella dell’interferon alfa-2a (tre somministrazioni settimanali) in pazienti con epatite cronica C. Il trattamento con interferon pegilato alfa-2a ha dimostrato una maggiore efficacia (risposta biochimica e virologica) dell’interferon alfa. Studio clinico L’epatite cronica C ha un decorso variabile. Alcuni pazienti sono asintomatici, hanno transaminasi normali, minimi reperti di attività istologica alla biopsia epatica, prognosi favorevole. Altri invece manifestano forme gravi, sintomatiche, con più significativi aumenti delle transaminasi e intensa replicazione virale, vanno incontro a cirrosi e insuffcienza epatica. Ci sono poi quadri clinici intermedi con prognosi incerta. Si stima che circa il 20% dei soggetti con epatite cronica C, dopo un periodo di 10-20 anni, sviluppera' cirrosi e insufficienza epatica. L’epatite cronica C è correlata anche ad una maggiore incidenza di neoplasie epatiche primitive. L’interferon è uno dei principali farmaci per la terapia dell’epatite cronica C. Tuttavia il trattamento con interferon da solo è associato ad una percentuale di successi non superiore al 20%. Anche con l’associazione interferon alfa-2a-ribavirina più del 50% dei pazienti continua ad avere aumento delle transaminasi e persistente viremia dopo la sospensione della terapia. Una delle ragioni della scarsa risposta clinica e virologica dell’epatite cronica C al trattamento con interferon è la breve emivita della molecola (circa 8 hr), cui corrispondono ampie oscillazioni delle concentrazioni ematiche. Nei pazienti con epatite cronica C, trattati con 3 somministrazioni settimanali di interferon standard, nei giorni senza terapia, si può osservare un aumento della replicazione virale. L’interferon pegilato alfa-2a è interferon alfa-2a cui è stata aggiunta una molecola di polietilene-glicole con allungamento dell’emivita e livelli ematici persistentemente più alti. Le caratteristiche farmacocinetiche del peginterferon portano un controllo più costante della attività replicativa del virus C, presupposto per una maggiore efficacia terapeutica. Nello studio descritto sono stati arruolati 531 pazienti con epatite cronica C (transaminasi superiori ai limiti di normalità in almeno due occasioni nei 6 mesi precedenti l’arruolamento; HCV-RNA superiore a 2000 copie/mL; reperti istologici consistenti con la diagnosi di epatite cronica nell’anno precedente). I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con peg-interferon alfa-2a (180 ?g una volta la settimana, per 48 settimane) o interferon alfa-2a (6 milioni 3 volte la settimana, per 12 settimane, quindi 3 milioni 3 volte la settimana, per 36 settimane). Dopo la sospensione della terapia, i pazienti sono stati seguiti per altre 24 settimane per valutare la persistenza della risposta. Il primo gruppo (trattamento con peginterferon) comprendeva 267 pazienti; 223 hanno portato a termine il trattamento e 206 anche il follow-up; nel secondo (interferon alfa) sono stati inclusi 264 pazienti, 161 hanno completato il protocollo di terapia e 154 anche il follow-up. I parametri utilizzati per valutare la risposta alla terapia sono stati i seguenti: - riduzione dell’HCV-RNA al disotto di 100 copie/mL (Cobas Amplicor HCV), alla 72° settimana; - riduzione delle transaminasi a valori uguali o inferiori ai valori normali, alla 72° settimana; - riduzione dello score totale dell’indice di attività dell’epatite uguale o superiore a 2 punti (istologia epatica 24 settimane dalla sospensione della terapia). L’Indice di Attività Istologica è un parametro che definisce l’attività istologica dell’epatite, è valutato sui preparati istologici di fegato, ed è espresso con un valore compreso tra 0 a 22. Mentre lo 0 indica l’assenza di infiltrati infiammatori e di fibrosi, il 22 indica la presenza di necrosi multilobulare, degenerazione intralobulare marcata e necrosi focale, infiammazione portale intensa e cirrosi. La lettura di tutti i preparati è statta fatta dallo stesso anatomopatologo che non aveva informazioni del trattamento né della data della biopsia. I pazienti sono stati monitorati clinicamente e con esami di laboratorio per tutta la durata dello studio. La terapia è stata sospesa in alcuni casi per le seguenti ragioni: - insufficiente risposta (13 nel gruppo trattato con peginterferon e 53 nel gruppo trattato con interferon); - rifiuto del paziente al trattamento (rispettivamente 5 e 13); - mancata compliance (rispettivamente 4 e 8); - comparsa di effetti indesiderati clinici e/o di laboratorio (rispettivamente 19 e 27); - altre cause (rispettivamente 3 e 2). Inoltre, in 51 e 47 pazienti, rispettivamente nei 2 gruppi, la dose è stata modificata per effetti indesiderati (clinici o parametri di laboratorio). Alla risoluzione dei sintomi la terapia poteva essere riportata al dosaggio precedente. Efficacia Nel gruppo di pazienti trattati con peginterferon è stata dimostrata una risposta virologica superiore alla fine del trattamento (48° settimana) e alla fine del periodo di follow-up (72° settimana). Livelli di HIV-RNA inferiori a 100 copie/mL sono stati documentati alla 48° settimana nel 69% dei pazienti trattati con peginterferon e nel 28% di quelli trattati con interferon alfa-2a (P=0,001). Alla fine del periodo di follow-up le rispettive percentuali erano 39% e 19% (P=0,001). Nei pazienti trattati con peginterferon gli Autori hanno osservato anche una migliore risposta biochimica (riduzione delle transaminasi a valori uguali o inferiori a quelli normali) con percentuali rispettivamente di 46% e 39% alla fine del trattamento e 45% e 25% (P=0,001) alla fine del periodo di follow-up. Considerando i pazienti nei quali è stata dimostrata risposta virologica e biochimica risulta: gruppo interferon-pegilato 41% e 38% rispettivamente alla fine del trattamento e al follow-up; gruppo interferon alfa-2a 25% e 17% (P=0,001). Per quanto riguarda il dato istologico, sono stati valutati 351 pazienti con biopsia epatica prima e dopo il trattamento, 184 nel braccio con peginterferon e 167 in quello con interferon. Un miglioramento istologico è stato osservato rispettivamente nel 63% e nel 55% dei pazienti. Gli Autori hanno segnalato una riduzione dell’indice di attività istologica anche nel 40% circa di pazienti senza risposta virologica o biochimica (non responder). Di seguito sono elencate le variabili indipendenti e significative correllate con la probabilità di efficacia virologica identificate nello studio: - trattamento con interferon pegilato (P<0,001); - età inferire o uguale a 40 anni (P=0,003); - superficie corporea inferiore o uguale a 2 m2 (P<0,001); - assenza di cirrosi o di bridging fibrosi (P=0,003); - HCV-RNA inferiore o uguale a 2 milioni di copie/mL (P<0,001); - Quoziente delle ALT superiore a 3 (P<0,001); - HCV genotipo diverso da 1 (P<0,001). Effetti indesiderati Sono stati segnalati effetti indesiderati simili con i 2 diversi schemi di trattamento. I più frequentemente riportati sono stati cefalea (60%-66%), astenia (60%-65%), febbre (37%-52%), mialgie (42%-43%), brividi (27%-43%), alopecia (27%-37%), nausea (21%-35%), insonnia (18%-24%), anoressia (20%-21%), diarrea (19%-20%), depressione (16%-23%), vertigine (23%-16%), prurito (18%-12%), dolore addominale (13%-14%), tosse (9%-10%), faringite (11%-8%), vomito (6%-12%), infiammazione del sito di iniezione (10%-7%), ridotta concentrazione (4%-11%). La prima percentuale riguarda i pazienti trattati con peginterferon, la seconda quelli trattati con interferon alfa. Per quanto riguarda le anomalie dei parametri di laboratorio sono stati notati: neutropenia, piastrinopenia e anemia. Conclusioni Gli Autori hanno confrontato l’efficacia terapeutica del peginterferon alfa-2a, una nuova formulazione di interferon con emivita prolungata e livelli ematici persistentemente più alti, a quella della interferon alfa-2a non modificato nel trattamento dell’epatite cronica C. Nello studio citato viene segnalata una migliore attività della formulazione pegilata. Nel gruppo di pazienti trattati con peginterferon la percentuale di soggetti con persistente risposta virologica e biochimica è stata del 38%, simile a quella riportata in letteratura con l’associazione interferon alfa-ribavirina. Il trattamento con interferon pegilato è stato ben tollerato, l’incidenza di effetti indesiderati non è risultata significativamente diversa nei 2 gruppi di pazienti. Nel 10% circa dei casi la terapia è stata sospesa per gli effetti indesiderati. In nessun paziente, la terapia è stata interrotta per neutropenia. La trombocitopenia e l’anemia sono stati eventi rari con entrambi gli schemi di trattamento. In futuro ulteriori protocolli sperimentali potranno meglio definire l’efficacia dell’interferon pegilato oltre che valutare l’attività di questa molecola in confronto con quella dell’associazione interferon alfa-2a-ribavirina. Sarà interessante anche verificare l’efficacia e la tollerabilità della combinazione interferon pegilato-ribavirina.
ruggigaetano
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