Dott.ssa Maria Bruna Pasticci       

International AIDS Society-USA Panel. Consensus Statement. Jama, Gennaio 
      2000;283(3):381-390  

20 marzo 2002 Roma 

Dal 1995 i componenti della Società Internazionale per la terapia  dell’AIDS, ricercatori e medici con esperienza nel campo della patogenesi dell’infezione da HIV-AIDS e del trattamento di questa patologia, si riuniscono periodicamente per valutare l’efficacia di nuovi farmaci e l’utilità di nuovi test di laboratorio (studio delle resistenze, monitoraggio dei livelli ematici del farmaco, valutazione della replicazione virale). 
L’obbiettivo finale è quello di elaborare linee guida aggiornate ed efficaci. Le conclusioni degli esperti sono presentate come ''raccomandazioni'' qualora l’evidenza clinica dei dati è tale da indicarne l’uso corrente nella pratica clinica o alternativamente ''come evidenza suggestiva'' se i dati disponibili sono ancora preliminari o incompleti. 
Premesso che: www.emofilici.com
      1) nel soggetto con infezione da HIV in trattamento c’è una replicazione 
      del virus continua anche quando i valori di plasma HIV-RNA sono al di 
      sotto di 50 copie/ml con possibile insorgenza di resistenze, 
      2) questi valori sono mantenuti con difficoltà per la complessità degli 
      schemi terapeutici utilizzati, l’impossibilità a mantenere nel tempo una 
      rigida compliance e la co   Antiretroviral Therapy in Adults – Update recommendations of the 
      mparsa di intolleranza, 
      3) dal buon controllo della replicazione virale dipende l’adeguata 
      ricostituzione immunologica come dimostrano l’aumento di cloni di 
      linfociti di memoria e il ricomparire di linfociti naive in pazienti con 
      buona risposta virologica, si può affermare che l’infezione da HIV è una 
      malattia cronica e può essere controllata solo con schemi terapeutici 
      efficaci e ben tollerati. 
Non c’è alcun dubbio che devono iniziare il trattamento: a) pazienti con infezione da HIV sintomatica, 
b) pazienti con carica virale > a 30.000 copie per mL, indipendentemente dal numero dei CD4+ e dalle condizioni cliniche, c) pazienti con numero di CD4+ < a 500/mmc e livelli di HIV-RNA compresi 
tra 5000-30000 copie/mL, d) pazienti con CD4+ < a 350/mmc e HIV-RNA < a 5000 copie/mL. 
Dati i vantaggi per il paziente nel mantenere bassa la replicazione del virus è necessario ''considerare'' la terapia anche a) in soggetti asintomatici con CD4+ > 500/mmc e carica virale compresa tra 5000-30000 copie/mL, b) in soggetti con CD4+ tra 350-500/mmc e valori di HIV-RNA < a 5000 copie/mL 
La possibilità di effetti collaterali legati alle combinazioni farmacologiche somministrate (HAART) e di resistenze virologiche indotte dalla scarsa adesione allo schema di trattamento con conseguenti limitazioni nel tempo, potrebbero suggerire un atteggiamento di attesa in persone HIV positive con valori di CD4+ superiori a 500/mmc e livelli plasmatici di HIV-RNA inferiori a 5000 copie/mL. 
      Non sono disponibili dati conclusivi sulla superiorità di uno schema rispetto all’altro. La scelta dei farmaci da somministrare deve essere personalizzata sulla base di: 1) efficacia clinica, 2) tollerabilità, 
3) effetti indesiderati, 4) interazioni farmacologiche, 5) capacità del paziente di aderire allo schema, 
6) possibili alternative in caso di fallimento del primo schema e 7) quando possibile, studio delle resistenze. 
E’ consigliato iniziare un trattamento antivirale somministrando 2 inibitori della transcriptasi inversa nucleosidici (nRTIs) e un inibitore della proteasi (PI) oppure 2 nRTIs e 2 inibitori della proteasi o 2 nRTIs e un inibitore della transcriptasi non nucleosidico (NNRTI). 
Sono in corso alcune sperimentazioni cliniche che utilizzano schemi comprendenti 3 nRTIs. 
Per pazienti ad alto rischio di progressione e più alti titoli di HIV RNA (>100.000 copie per mL) è giustificato somministrare 4 farmaci contemporaneamente utilizzando molecole di tutte le 3 classi di antivirali oppure associando 2 PI. Inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa (nRTIs). 
      Sono disponibili: 
      zidovudina (Retrovir), 
      didanosina (Videx), 
      zalcitabina (Hivid), 
      stavudiva (Zerit), 
      lamivudina (Epivir) 
      abacavir (Ziagen). 
Ricordiamo che le combinazioni consigliate sono zidovudina con didanosina o zalcitabina o lamivudina oppure stavudina con didanosina o lamivudina. 
E’ sconsigliato associare zidovudina a stavudina per possibile antagonismo tra le due molecole, zalcitabina con didanosina o stavudina per potenziamento degli effetti indesiderati (neuropatia). 
Non sono disponibili dati sufficienti sulla efficacia dell’associazione di zalcitabina e lamivudina. 
Per quanto riguarda la lamivudina è importante ricordare la possibilità di selezionare rapidamente resistenze e quindi la necessità di utilizzare questa molecola in schemi altamente efficaci con inibizione virale completa. 
L’abacavir è l’ultimo nRTIs studiato. E’ stata dimostrata l’efficacia in pazienti naive. 
L’effetto antivirale è minore in soggetti precedentemente esposti a zidovudina e lamivudina con mutanti virali resistenti a queste due molecole. 
Inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa (NNRTIs). 
      Sono didsponibili: 
      nevirapina (Viramune), 
      delavirdina (Rescriptor), 
      efavirenz (Sustiva). 
La possibile insorgenza di resistenze ne consigliano l’uso solo in combinazioni altamente efficaci nel sopprimere la replicazione virale. 
Poiché sono metabolizzati dal sistema citocromico P450 è importante valutare in ogni caso le possibile interazioni farmacologiche con gli inibitori della proteasi o altri farmaci. 
Per quanto riguarda la loro efficacia, è stata osservata la superiore risposta virologica ed immunologica di combinazioni comprendenti 1 NNRTI e 2 nRTIs in confronto all’associazione di 2 nRTIs da soli. 
La somministrazione di efavirenz, zidovudina e lamivudina ha permesso soppressione virale e incremento di linfociti CD4+ equivalente allo schema indinavir, zidovudina e lamivudina. 
Inibitori delle proteasi (PI) 
      Sono disponibili: 
      saquinavir, nelle sue due formulazioni, compresse hard gel (Invirase) e 
      soft gel (Fortovase), 
      ritonavir (Norvir), 
      indinavir (Crixivan), 
      nelfinavir (Viracept), 
      amprenavir (Agenerase). 

La formulazione soft gel del saquinavir ha migliore assorbimento gastrico, per altro potenziato dal ritonavir, può essere prescritta insieme a basse dosi di quest’ultimo in 2 somministrazioni giornaliere con concentrazioni ematiche migliori. 
Basse dosi di ritonavir (100 o 200 mg) migliorano anche il profilo farmacocinetico di indinavir e amprenavir. 
L’amprenavir è disponibile in compresse da 150 mg (8 compresse - 2 volte al giorno); per quanto riguarda questo PI non sono ancora acquisiti dati definitivi di efficacia a lungo termine e tollerabilità. 
Schemi terapeutici con 2 nRTIs e ritonavir o indinavir o nelfinavir permettono una soppressione virale e un miglioramento immunologico a lungo termine. 
Il ritonavir non è ben tollerato per lunghi periodi. 
Monitoraggio della terapia antiretrovirale: 
L’adesione è uno degli aspetti principali dell’efficacia della terapia e sembra essere necessario mantenere una percentuale di aderenza del 95% per un buon risultato terapeutico. www.emofilici.com
Il problema dell’osservanza dello schema di trattamento è un aspetto che deve essere ben chiaro al paziente ed al medico che insieme devono elaborare lo schema più efficace e meglio tollerato possibile. Inoltre è indispensabile verificare e ribadire il concetto dell’ “adesione” ad ogni visita rassicurando anche il paziente sugli eventuali effetti indesiderati e sulla possibilità di schemi alternativi se necessario. 
L’efficacia della terapia è valutata monitorando il numero di linfociti CD4+ e i livelli di HIV-RNA. 
In caso di fallimento è consigliato ripetere il test per almeno 2 determinazioni (2 conte di CD4+ e 2 livelli di HIV-RNA). 
Dopo l’inizio della terapia è inutile verificare la risposta virologica o immunologica prima di 1 mese. In caso di efficacia a 4 settimane i livelli di HIV-RNA dovrebbero diminuire di 1,5-2,0 logaritmi e dopo 16-24 settimane dovrebbero essere inferiori a 50 copie/mL. 
Per quanto riguarda la frequenza dei controlli virologici, si consiglia di monitorare l’HIV-RNA plasmatico ogni mese dopo l’inizio della terapia fino a quando si raggiungono i livelli auspicati (< 50 copie/mL), 
successivamente è sufficiente una determinazione ogni 2-3 mesi. 
Il numero dei CD4+ aumenta progressivamente in corso di terapia, valori elevati possono persistere per qualche tempo dopo la ripresa della replicazione virale. 
Valutare le resistenze virali in caso di fallimento può fornire informazioni utili per il paziente anche se è impossibile prevedere i casi di fallimento terapeutico in assenza di resistenze genotipiche o 
fenotipiche. 

Al momento non esistono correlazioni tra concentrazioni ematiche e risposta alla terapia. 
Cambiamento della terapia: In senso lato con il termine ''fallimento terapeutico'' si intende l’insufficiente soppressione virologica, l’incremento non adeguato dei linfociti CD4+ o il deterioramento clinico del paziente. Più recentemente l’attenzione dei ricercatori è focalizzata solamente sul parametro virologico, infatti in presenza di replicazione virale il rischio di sviluppare resistenza aumenta ed è possibile osservare buoni valori di CD4+ anche prima che la moltiplicazione del virus comporti un peggioramento clinico. Il problema è il valore critico di HIV-RNA da considerare (es. > 50, >500, >1000 copie/mL). 
Alcune ragioni di fallimento terapeutico e quindi di modifica della terapia sono la mancata aderenza allo schema prescritto, l’interferenza tra farmaci con perdita di efficacia, l’alterazione dei parametri farmacocinetici e l’insorgenza di resistenze. 
A volte è necessario modificare la terapia per effetti indesiderati o intolleranza. www.emofilici.com

 

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